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Elan, JNK3でアルツハイマーを指向

Hom RK, Bowers S, Sealy JM, et al. Design and synthesis of disubstituted thiophene and thiazole based inhibitors of JNK. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(24):7303-7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10015271

Probst GD, Bowers S, Sealy JM, et al. Highly selective c-Jun N-terminal kinase (JNK) 2 and 3 inhibitors with in vitro CNS-like pharmacokinetic properties prevent neurodegeneration. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(1):315-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016215

Neitz RJ, Konradi AW, Sham HL, et al. Highly selective c-Jun N-terminal kinase (JNK) 3 inhibitors with in vitro CNS-like pharmacokinetic properties II. Central core replacement. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3726-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005336


 Elanはアルツハイマー治療薬としてJNK阻害薬に注目した。毒性の懸念を排除する為にJNK3選択的化合物を指向。2.2μMの活性を持つヒット化合物1の側鎖を変換(Table 1)、次に母核チオフェンを変換(Table 3)、側鎖エステルの変換(Table 2, 4, 5, 6)し、JNK1,3選択的化合物60を見いだした。

 第2報でJNK2,3選択的阻害薬を見出している。選択性獲得の要因はナフタレン環が特異的ポケットに相互作用しているためであり、興味深い知見はそのナフタレンが酵素側のメチオニンと硫黄ーπ相互作用している点である。

 第3報ではヒット化合物1の中央母核を変換し、ピラゾール系化合物29を見いだし、中枢性JNK3阻害薬がAD治療薬として期待される事を示している。
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