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他社別サブタイプ化合物から展開

Noël R, Shin Y, Song X, et al. Synthesis and SAR of 4-(pyrazol-3-yl)-pyridines as novel c-jun N-terminal kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(9):2732-5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017294


He Y, Kamenecka TM, Shin Y, et al. Synthesis and SAR of novel quinazolines as potent and brain-penetrant c-jun N-terminal kinase (JNK) inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(6):1719-23.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11001028


Song X, Chen W, Lin L, et al. Synthesis and SAR of 2-Phenoxypyridines as novel c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.09.090


JNK1は肥満、JNK2は自己免疫疾患、JNK3は中枢性疾患の関与が指摘されており、それぞれのサブタイプリガンドが報告されている。一連のScrippsの報告では、まずピラゾリルピリジン、ピリミジン側鎖の変換を検証。p38選択性、経口吸収性、脳内移行性向上を目標に最適化している。

第2報では、既知化合物1a, 1b及び2のハイブリッドデザインで3へと展開。芳香環5枚の驚愕の構造になっているが、JNK3選択的で中枢移行性に優れている、としている。ハイブリッドするのに、悪いところ同士を足し合わせる、という方針は珍しい。

第3報ではアボット報告のJNK1阻害薬1、2に9μM、0.3μMの活性がある事から、これをきっかけに最適化する。側鎖のアルコキシフェニル、さらにピペラジンを伸長させた4で活性は70 nMまで改善 (Fig. 2)。中央ピリジンの置換基R1は活性の強いクロロ基を持つ9bを見出すが、続く最適化では合成収率良く活性あるトリフルオロメチル基9cで展開(Table 1)。側鎖のアルコキシフェニルの置換基はメトキシ基がベスト(Table 2)。アミノベンズイミダゾール部分の置換基許容性は低い(Table 3)。リンカー・アニリンをメチル化した12aでも、カルボキサミドをメチル化した12b、カルボキサミドをトリアゾールに変換した12cも活性は減弱。中央母核ピリジンをピリミジンに変換した12dでは7 nMの強力な活性を達成。脳内移行性・PKの良いベスト化合物は9c。

第3報のように他社からの報告化合物でも、狙っているサブタイプが異なれば最適化のプロセスで新規性は出しうるのかもしれない。
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