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GSK社、AMPA調節薬の展開

Ward SE, Harries M, Aldegheri L, et al. Discovery of N-[(2S)-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-propanesulfonamide, a novel clinical AMPA receptor positive modulator. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(15):5801-12.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1005429

Thewlis KM, Aldegheri L, Harries MH, et al. N-substituted pyrrolidines and tetrahydrofurans as novel AMPAR positive modulators. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(23):7116-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10013636

Ward SE, Harries M, Aldegheri L, et al. Integration of Lead Optimization with Crystallography for a Membrane-Bound Ion Channel Target: Discovery of a New Class of AMPA Receptor Positive Allosteric Modulators. Journal of medicinal chemistry. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21128618

 GSK社のAMPA調節薬の研究展開。第1報では、最適化で脳内移行性向上を指向。分子量は330と低分子で薬効を示し、CYP阻害問題なし、薬物動態も良く、バイオアクティベーションリスクない化合物を見いだした。

 第2報では、Lilly社LY451395(化合物7)からのデザインであり、脳内移行性改善を目的に右側部分をピロリジン、テトラヒドロフランに閉環したパテントバスターであり、さらにhERG阻害を軽減し、目的どおり脳内移行性改善にも成功している。

 第3報では、ヒット化合物7aの側鎖変換を検討(Table 1で活性、分子量、logD、溶解度、CYP阻害、代謝安定性)。結晶での結合モードも示している(Fig. 4, 5)。ピラゾールに縮環しているシクロヘキサンに極性基導入して物性を改善(Table 3)。ビボの成績はTable 4に示されている。CF3の結合モードがユニークで、この結合は保存されているのが特徴である。
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