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AMPA調節薬最強活性化合物は点対称様構造

Mueller R, Li Y-X, Hampson A, et al. Benzoxazinones as potent positive allosteric AMPA receptor modulators: Part I. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(13):3923-6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100655X

Mueller R, Rachwal S, Tedder ME, et al. Substituted benzoxazinones as potent positive allosteric AMPA receptor modulators: Part II. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(13):3927-30.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11006536

Mueller R, Rachwal S, Lee S, et al. Benzotriazinone and benzopyrimidinone derivatives as potent positive allosteric AMPA receptor modulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11010444

Mueller R, Rachwal S, Varney MA, et al. Benzobistriazinones and related heterocyclic ring systems as potent , orally bioavailable positive allosteric AMPA receptor modulators. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.09.132

AMPA調節薬Cortex社の研究展開。第1報では、2.3μMの活性を持つCX614の1,4-ジオキシンの変換として化合物1-5を検証し、化合物4で0.06 μMの活性を確認した。第2報もCX614の1,4-ジオキシンの変換で、見出した11rで活性は3000倍向上の7 nMを示した。第3報では、AMPAKINEの代謝的に不安定なオキサジノン部分をピリミジンなど変換し、ビボの作用を向上させた。側鎖の変換によって得た化合物30cはLTP作用を1 mg /kg i.p.で確認。第4報では、AMPAKINE系化合物から見出したAMPA調節薬3は0.46μMの活性でビボでの振幅増加は33%と良好であったが、血中半減期は0.27hと短かった。血中持続性の長い化合物を目指し、オキサジノン部分を芳香環にしたケモタイプへと展開。両翼芳香環がトリアゾロンの16で0.28μMの活性、血中半減期は3h、振幅増加は37%、また左側芳香環の窒素を炭素に変えた19でも若干活性は減弱するが同様のプロファイルを示した。一方で右側の窒素を炭素に変えた23、両方の窒素を炭素に変えた24で活性は減弱した(Table 2)。この結果から、さらなる最適化は、16,19の系統にフォーカスした(Table 3, 4)。しかし、R1はメチルがベストで、Xのテトラゾールに変わる置換基は見い出せず、R2はシクロプロピルやメチルといった小さな置換基が最適で変換の余地がなかった。この段階でベスト化合物16と初期化合物3のビボを検証し、確かに化合物16はロングアクティングに作用を示している事を確認。さらなる活性向上を目指して両末端側鎖を変換し、化合物59でAMPA調節薬としてはこれまで知られている中では最強レベルの16 nMの活性を示し、振幅増加は59%と非常に強力な薬効を示した。その構造は点対称様である事が非常に興味深い。
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