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最適化研究:ハイブリッド、結晶情報の利用

Helal CJ, Kang Z, Hou X, et al. Use of structure-based design to discover a potent, selective, in vivo active phosphodiesterase 10A inhibitor lead series for the treatment of schizophrenia. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(13):4536-47.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm2001508

Gage JL, Onrust R, Johnston D, et al. N-Acylhydrazones as inhibitors of PDE10A. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(14):4155-9.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.100

Kehler J, Ritzen A, LanggÃ\rd M, et al. Triazoloquinazolines as a novel class of phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3738-42.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005269



PDE10Aは結晶構造がとれる為に、結晶を活かしたドラッグデザインが可能となる。この3報は2011年に報告されたPDE10A阻害薬の報告例である。ルンドベックの場合、側鎖の変換で活性を100倍向上させる事に成功した。脳内移行性を高める為に水素結合ドナーを減らし、SBDDを取り込んだ検討を行なっている。ファイザーの報告では、二つのケモタイプ1と2がPDE10Aと異なる相互作用形式で結合している事に注目。キナゾリンタイプの1で、2の利用しているTyr-583の相互作用を獲得すれば、活性と選択性が向上しうるとの仮説の元、キナゾリン側鎖を変換した、ハイブリッドにより化合物を磨き上げている。またオメロス社の場合は、スクリーニングヒットのPDE10A阻害薬1でいきなり49nMの活性を見出し、最適化された56は8nMの活性、サブタイプ選択性は110-1250倍以上とプロファイルに優れ、ビボでの薬効を確認している。

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