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SBDD:見出されたユニークバインダー

Höfgen N, Stange H, Schindler R, et al. Discovery of imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazines as a new class of phosphodiesterase 10A inhibitiors. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(11):4399-411.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1002793


初期の選択的PDE10A阻害薬はパパベリンであり、これによってビボのPOCが確認されている。パパベリンから展開された化合物2は蛋白との複合結晶もとられているが、このリードからではPDE3との選択性をとるのが難しく、一方で構造的に異なるリードからの最適化で見いだされたPF-2545920/MP-10が最も先行している。ここではHTSから見いだされたリード化合物4からの展開を報告している。SARはTable 1。結合モードはFig. 2でイミダゾリルとTyr514、Asp664が水分子を介した水素結合を形成しているのは他のPDE10A阻害薬にないユニークな結合様式である。また、縮環部分は、Phe719とπスタッキングしており、 Leu665, Ser667, Val668, Ile682,Phe686, Met703と疎水的コンタクトをしていて、Phe719, Phe686, Ile682が「疎水的クランプ」を構築している。この結晶情報はSARと整合性がある。化合物39, 49は9乗オーダーの活性と良好なサブタイプ選択性を有し、MK-801ハイパーロコモーションのMEDはクロザピンの4倍強力な5 mg / kgであった。
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