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平面性ブロックしてAMES毒性回避

Malamas MS, Ni Y, Erdei J, et al. Highly Potent, Selective, and Orally Active Phosphodiesterase 10A Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:111011144226007.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm2009138


3環性化合物1は、その平面構造から経口吸収性と安全性に課題がある。3環性平面構造が核酸の疎水領域にインターカレートする為にAMES陽性判定になったと考えた。また、2位メトキシ基といった推定代謝部位も想定しうる。よって最適化の方針は大きく3つの目的を設定:1)平面性を脱却してDNAへの相互作用可能性を排除、2)代謝安定性と薬物動態の改善、3)活性、選択性、ビボの薬効改善、検討を開始した。Fig. 2からC9には平面性を崩す嵩高い置換基導入が可能と推定した。実際にトリル基46導入で活性は保持して若干の代謝安定性が改善した。AMESは陰性で作業仮説が正しかった事を確認。さらにカルボキサミド54で活性、代謝安定性も良好であったが、ビボを検討するには脳内移行性20%が低い。その要因はTPSAが93Å2と極性表面積が大きい為と考え、アルコキシ基やハロゲンにしてTPSAを50ー60Å2まで低下させると脳内移行性は90%以上に改善するが、今度は代謝安定性が増悪してしまう。Fig. 3の代謝部位検索から、C7メチル基が代謝部位の一つと考えられたので、これをトリフルオロメチル基に変換、得られた55-60で確かに代謝安定性は改善したが活性が10-20倍低下してしまう。この変換はSer667との反発を招いた為と考え、別の代謝部位C6メチルをトリフルオロメチルに変換(61)、活性は49倍低下してしまう。ただ、フッ素を一つ減らしたジフルオロメチル体62で活性は保持。シアノ基63も許容。また、2位メトキシ基は変換しても代謝安定性には特に改善はない(データ未開示)。9位の変換は種々の置換基で許容され(データ未開示)、PDE選択性は500ー1000倍に達した(データ未開示)。9位にはヘテロ環も導入可能。結晶情報を元に母核のピリジン環をフェニル環に変換できると想定、この代替テンプレートで最後の最適化を行い(Table 3)、見出した化合物96は0.7 nMの活性、PDE2に対しては150倍以上、他のPDEサブタイプに対しては3000倍以上の選択性を有し、MEDは0.075 mg / kg、ビボでの薬効を確認した。
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