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Merckの3環性P2X7拮抗薬

Matasi JJ, Brumfield S, Tulshian D, et al. Synthesis and SAR development of novel P2X(7) receptor antagonists for the treatment of pain: Part 1. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3805-8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004902

Brumfield S, Matasi JJ, Tulshian D, et al. Synthesis and SAR Development of Novel P2X 7 Receptor Antagonists for the Treatment of Pain : Part 2 . BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.037



 Merckの報告、リード化合物1からの最適化では、まずスピロインダンをイソルロピルにしても活性があるのを確認し、その後、5位の置換基変換(Table 1)、続いてベンジル置換基変換(Table 2)、次に最初に変換したスピロインダン部分を再度置換基変換(Table 3)、最後に2位のフェニル基を変換して経口で薬効確認した。第2報では、トリフルオロメチルピリジンをビフェニルにし、ベンジルのフッ素スキャン(Table 1)、イソプロピル代替基探索しジメチル基を見出し(Table 2)、ビフェニルのベンゼン環をピリジンにし、末端のベンゼン環上置換基を最適化(Table 3)、代表化合物15aは痛みモデルで薬効確認した。チャンネルのP2X7の課題の一つはラットとヒトでの種差の乖離であるが、ここで検討している化合物に関しては解決されている。
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