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アザウラシル、短い半減期解決の取り組み

Subramanyam C, Duplantier AJ, Dombroski M a, et al. Discovery, Synthesis and SAR of Azinyl- and Azolylbenzamides antagonists of the P2X7 Receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11009085

ファイザーでは臨床開発化合物CE-224535を見いだしているが、

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-446.html


アザウラシル構造はイヌとサルでの分布容積の低さに象徴されるように安定性に課題があり、ヒトでの半減期は短いと推定された。アザウラシルの変換が、血中半減期の向上につながると考えて、鈴木反応で種々の代替ヘテロ環を探索。ピリジンのNを回した7-9で2位ピリジンが活性強い、メチル基を入れた6で活性向上して0.11μM、トリフルオロメチル基にした10では活性減弱、メチルスキャンで活性は減弱(11-13)、クロロ基、カルボキサミド、エチルアルコール(14-18)で活性減弱、ピリジンをピリダジン、アザウラシルアナログで活性減弱(19-21)。Table 1の最適化でいくつか活性ある化合物が見出されたがいづれも脂溶性が高い。脂溶性の低下を指向してアザウラシルタイプのCE-224535のアミド側鎖を流用し、メチルピリジンを代替ヘテロ環に変換、メチルピラゾール39で活性と細胞系活性を向上し、clogPを3.53まで低下させた。経口吸収性は良いが、アザウラシル同様に分布容積が低く血中半減期が短い。分子の極性を上げる事で解決できると考えて、アミノアルコール40,41は期待された効果が確認されたが、経口吸収性が低く、バランスが悪い。アミンの塩基性を制御する事で克服できる可能性があり、今後の課題としている。
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