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ALK阻害薬:アントラニル酸等価体と選択性拡大する1つの置換基

Ott GR, Tripathy R, Cheng M, et al. Discovery of a Potent Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase with in Vivo Antitumor Activity. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;1(9):493-498.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100158s

第2世代ALK阻害薬に求められるのはキナーゼ選択性であり、ALKはインスリンレセプター(IR)ファミリーに属し、その課題は90%以上の相同性を持つIRに対する選択性の獲得である。ここでの有用な2つのナレッジとして、1)アントラニル酸アミドのアイソスターとして2環性の飽和環アミノビシクロヘプテンカルボキサミドを用いている点で、実際に活性は保持している。シクロヘキサンでは活性が減弱している事から、ビシクロと2重結合での固定化がフェニルの配向をミミックしていると推定される。この変換は新規性を獲得でき、母核の変換としても機能する。もう一つのナレッジは2)ベンゾアゼピノンのフェニル基上にメトキシ基一つ入れるだけで選択性が一挙に43倍に向上した点である。選択性に関与する小さなポケットの存在が推測され、そこを狙えば一挙に選択性を出す事が可能となる
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