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5-HT2c作動薬:ロルカセリン、その後の各社の展開

Smith BM, Smith JM, Tsai JH, et al. Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(2):305-13.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18095642

Krogsgaard-Larsen N, Jensen AA, Kehler J. Novel 7-phenylsulfanyl-1,2,3,4,10,10a-hexahydro-pyrazino[1,2-a]indoles as dual serotonin 5-HT2C and 5-HT6 receptor ligands. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(18):5431-3.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010747

Cho SJ, Jensen NH, Kurome T, et al. Selective 5-hydroxytryptamine 2C receptor agonists derived from the lead compound tranylcypromine: identification of drugs with antidepressant-like action. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(7):1885-902.
Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2832311&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

Chen G, Cho SJ, Huang X-ping, et al. Rational Drug Design Leading to the Identification of a Potent 5-HT 2C Agonist Lacking 5-HT 2B Activity. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:111018143124005.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200206z

 5-HT2c作動薬は、当初から抗肥満作用に着目され、研究が行われてきた。第1報は、世界に先駆けて、アリーナが開発し、承認されなかったロカセリンの報告である。

 ルンドベックは5-HT2cに5-HT6の作用を付加したデュアル作用薬を指向した。第2報では、5-HT2c作動薬1に5-HT6拮抗薬のファーマコフォアの一部であるフェニルスルフィドをハイブリッドさせた3a-kをデザインする。注目点は3環性フェニルピペラジン構造であり、ピペラジノベンズアルデヒド5にトシルヒドラジドを作用させ、得られたヒドラゾン6をNaHで処理してジアゾ体7とし、これを熱分解でカルベンを発生させ、ピペラジン部分にCH挿入反応を進行させて環化させる(Scheme 1)。合成した一連の化合物はデュアル作用薬としてのプロファイルを示した。フェニルピペラジンは種々のターゲットで出てくるプリビレッジド構造であるだけに、有効な等価体といえる。

 第3報では、トラニルシプロミンから最適化を行なっている。セロトニン2c作動薬に2級アミン構造が多いのに対して、1級アミン構造とシクロプロパン構造があるのが特徴的である。マウス強制水泳試験で薬効を確認しており、抗鬱作用での可能性を示しているのが、このサイコジェネシス社の報告である。

 第4報では、第3報の系統の化合物であり、シクロプロピルフェニルタイプの7と8を重ねあわせ、受容体側との結合様式を考察、ππ相互作用を期待した置換基伸長(9a-9h)、アルコキシ側の置換基変換するが(11a-h)、結局、置換基変換の余地なく最初とほとんど変わらない11aがベストであった。55 nMの活性を有し、副作用の要因となる5-HT2A, 2Bに対する活性がなく、サブタイプ選択性に優れている事がその特徴である。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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