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SCD阻害薬:チアジアゾールをピリジンに変換

Powell D a, Cameron Black W, Bleasby K, et al. Nicotinic acids: Liver-targeted SCD inhibitors with preclinical anti-diabetic efficacy. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11014375


SCD阻害薬は抹消での副作用を回避する為に、肝特異的化合物が求められる。MK-8245のデザインでは、OATPトランスポーターの基質とする事で目的を達成したが、ここでも同様の手法をとる。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-546.html

MK-8245ではテトラゾールのような酸性官能基導入がOATP認識に機能した。MK-438のメチルチアジアゾールを種々の酸性官能基に変換し(Scheme 1)、ニコチン酸5のOATP非発現のhepG2で20μM以下の活性でOATP発現のラット肝細胞で1.3μMの活性を有する事から、OATP基質になっていると判断。続いて右側アリールを変換し、臭素とフッ素を持つ10で15 nMの活性、ラット肝細胞で175nM、hepG2で6μMでOATP基質性を確認。化合物10のビボでの組織分布を検証した結果、肝ーハーダー比は投与後6時間でも50倍以上と、良好。MK-8245の20倍を大きく上回った。ニコチン酸の変換(Table 2)、ピリダジンの変換(Table 3)では臓器選択性は改善せず。ベスト化合物は10。チアジアゾールを等価体のピリジンに変換して最適化した形だ。
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