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公知化合物から3系統リード創出

Caldwell JP, Bennett CE, McCracken TM, et al. Iminoheterocycles as gamma-secretase modulators. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(18):5380-4. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010905

Fischer C, Zultanski SL, Zhou H, et al. Triazoles as γ-secretase modulators. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(13):4083-7.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.04.089

Qin J, Zhou W, Huang X, et al. Discovery of a Potent Pyrazolopyridine Series of γ-Secretase Modulators. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(6):471-476.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2000438


メルクのγセクレターゼ調節薬(GSM)は、エーザイの化合物のラクタム部分とニューロジェネティックス化合物のアミノチアゾール部分をイミノヘテロ環に置き換えるデザインから始まる。この根拠は、イミノヘテロ環がBACE阻害薬で脳内移行性の期待できる部分構造である事になる。6員環のイミノピリミジノン1や3は活性は弱いか消失する。一方でイミノヒダントインは、活性は8乗オーダーを示すものがあった(Table 1)。ベンジル置換基に極性基は許容(Table 2)。環化させた32は活性が減弱(Scheme 3)。次にベンジル側に巻き方を5-5, 5-6, 5-7と変えた化合物を検証(Scheme 4)。環サイズが大きくなると若干活性は減弱(Table 3)。トランスジェニックマウスに30 mg / kgで化合物27を経口投与すると、血中、脳内ともに充分な暴露量があるが、血中のAβトータル量は変わらないもののAβ42は大幅に低下させる。しかし、CSF中のAβは10%下げる程度であった。化合物39でも脳内濃度は充分高いのにAβ低下量は8%程度。非常に優れたPKと弱いPDとの違いは驚くべき結果としている。

 第2報では、GSMの5の経口吸収性と溶解度改善、さらに構造的リスクのあるスチレン構造の脱却の為に、オレフィン部分をヘテロ環に変換、最適化した。Aβ42選択的調節薬となっている。

 第3報では、リード化合物のテトラヒドロピラゾロピリジンはビボでのAβ42低下作用が弱く、その理由はPgp基質となって脳内移行性が獲得できていない為と推定している。その改善のためにピラゾロピリジン骨格でSARを探索。ベンジルメチルタイプ4,5は共に脳内Aβ低下が認められず、Pgp基質が要因と推定(Table 1)。ピリジン環上置換基R2の変換では種々の置換基が許容され、活性の強い7,9,10,12のビボを検証、最も強力なビトロ活性(70 nM)を示したクロロ基を持つ7でのみAβ42低下作用を示した(30 mg/kg, -32%)。実際にこの化合物は脳内移行性が優れており、Pgp基質にはなっていない。この置換基を固定して再度ベンジル置換基を最適化し30 mg / kgで-45%のAβ42を低下させる化合物18を見出した。
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