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CYP阻害解決に向けた最適化

Li H, Asberom T, Bara TA, et al. Discovery of 2,4,6-trisubstituted N-arylsulfonyl piperidines as gamma-secretase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(22):6290-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17890085

シェリングのγセクレターゼ阻害薬は、CYP阻害が問題となっている。前報までで、ピペリジン6位のフェニル基を小さなアルキル基に変換して脂溶性を下げ、CYP阻害を減弱させた。さらに本報告で、ピペリジン4位に水酸基やメトキシ基を導入して脂溶性を低減し、CYP阻害を20μMに軽減する事に成功した。

一連の研究を通して、CYP阻害を減弱させる方針として、

1)芳香環を小さなアルキル基に変換
2)アミンの塩基性を低減
3)極性官能基の導入

が鍵となっている。

阻害活性は5nMと強力。3置換ピペリジンスルホンアミドの合成にディールズアルダーを利用する。
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