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シクロプロピル基誘起アキシャル構造

Josien H, Bara T, Rajagopalan M, et al. Small conformationally restricted piperidine N-arylsulfonamides as orally active gamma-secretase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(19):5330-5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761417

リード化合物の2,6-二置換ピペリジンスルホンアミドはCYP阻害に問題となっている。CYP阻害は脂溶性の高さと塩基性アミンと分子量の大きさに起因していると考えて、解決に取り組む。ジフルオロフェニル部分を小さなアルキル基に変換する事で、活性は一桁落ちるもののCYP阻害も軽減 (Table 1)。側鎖アミンの塩基性を低減したり、アミン付近にかさ高い置換基を導入する事によってもCYP阻害の軽減、動態の改善を試みている (Table 2)。興味深いのは、この系統の化合物のNMR及びX線結晶構造解析の結果から、2位のシクロプロピル基によってピペリジン2位と6位がジアキシャル型のコンフォメーションをとっている事が判明した点。この結果を受けて、架橋タイプのII, およびIIIを合成し、ナノモルオーダーの活性を確認した。しかし当初の目的であったCYP阻害は軽減できていない(Figure 2, Table 3)。合成面では、メチルエステルからシクロプロピルアルコールに変換するクリンコビッチ反応(Scheme 1)、トリフルオロエチル基の導入にバートン反応(Scheme 2)、架橋タイプのピペリジンの構築にオレフィンメタセシスを使うところ(Scheme 3)がポイントになっている。
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