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CYP阻害解決に向けた最適化2

Li H, Xu R, Cole D, et al. Design, synthesis, and structure-activity relationship studies of N-arylsulfonyl morpholines as γ-secretase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(22):6606-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10013193


昨日、一昨日からのγセクレターゼ阻害薬続報で、CYP阻害回避と経口吸収性獲得の最適化を検討。Table 1から、右側側鎖にアミンを有する8a, b, e, fは経口吸収性は良いが、CYP3A4阻害が強い。一方で、右側側鎖にアルコールを有する8b, c, dはCYP3A阻害が弱いが、経口吸収性は低い。Table 2から左側側鎖はシクロプロピルメチルよりtBuがCYP3A4阻害弱い。左側をシクロプロピルメチルに固定化して再度右側を最適化(Table 3)。末端の2級アミンを3級化、アミド化、カーバメート化といった変換はいずれも経口吸収性は低下。2級アミンは経口吸収性が高いがCYP阻害が強い。CYP阻害の強さと経口吸収性の強さは連動している。ビボで、これらの相関を脱却できた2級アミンがスピロピペリジン18jであり、CYP阻害は11.3μMと弱い。合成では、モルホリン構築とシクロプロピルアルコールに変換する2段階の工程に分類できる。cis-2,6-2置換モルホリン構築:(Scheme 1)バニノールをアリル化、Boc保護(3)、オレフィンを酸化してジオール、1級アルコールのみTBS保護、2級アルコールをデスマーチン酸化(4)、脱Boc, 還元アミノ化で閉環するとcisモルホリン(5)が得られる。(Scheme 2)Bocベンジルセリンをブロモピナコロンでエステル化(9)、脱Bocと還元アミノ化で環化(10)、得られたラクトンを還元してジオールとし光延反応で再閉環してモルホリン環を構築(11)。(Scheme 3)シクロプロピルカーバメート部分構築(Scheme 1):化合物5をスルホニル化後、TBS脱保護、アルコールをカルボン酸に酸化、メチルエステル化(6)、クリンコビッチ反応でシクロプロピルアルコールを得、カーバメメート化している(8)。(ちなみにScheme 2のように左側側鎖がtBu基では立体的に嵩高い為にクリンコビッチ反応が進行しない)。

スルホンアミド系統の練りあげられたドラッグデザインは、下記の報告で、Merckの系統と融合される。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-67.html
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