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GSK,RocheはγセクレターゼをHTSから展開

Wan Z, Hall A, Jin Y, et al. Pyridazine-derived γ-secretase modulators. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(13):4016-9.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.04.143

Wan Z, Hall A, Sang Y, et al. Pyridine-derived γ-secretase modulators. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(16):4832-5.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.042

Lübbers T, Flohr A, Jolidon S, et al. Aminothiazoles as γ-secretase modulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011553

GSK社はγセクレターゼ調節薬をヒット化合物から展開する。奇しくも化合物1は既存のA, Bと同様のイミダゾールフェニルモチーフを有している。第1報では、ヒット化合物1からノッチ選択性と活性改善の為に、右側リンカーを最適化。さらに第2報では、末端イミダゾール部分、フェニル基上置換基R1、中央芳香環の変換(Table 1)、代謝安定性とCYP阻害、TDIをプロファイリング、代表化合物5のPKを検証、十分な経口吸収性と脳内移行性を確認、脳内Aβ42低下を確認した。

Rocheもまた社HTSで見出した化合物から展開する。第3報では、815 nMの活性3に始まり、エーザイの1やトーレパインの2の共通構造であるイミダゾール環を導入(Table 1)、右側ベンジルの変換(Table 1)、直結フェニルの最適化(Table 2)、ベンジル部分の環化で活性向上(Table 3)、最後にイミダゾール代替基を探索(Table 4)。ビボで用量依存的に脳内Aβ42の低下を確認した(Fig. 3)。

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