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NSAIDs系GSM:カルボン酸誘導体中枢薬SARと2置換基シフト

Kurosumi M, Nishio Y, Osawa S, et al. Novel Notch-sparing gamma-secretase inhibitors derived from a peroxisome proliferator-activated receptor agonist library. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(17):5282-5285.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20650635

Peng H, Talreja T, Xin Z, et al. Discovery of BIIB042, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable γ-Secretase Modulator. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(10):786-791.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200175q


NSAIDs系化合物はもともとPPARにもγセクレターゼ阻害作用も有している事が知られている。第1報ではPPAR化合物ライブラリーからカルボン酸系のNSAIDsタイプで、ノッチを切らないγセクレターゼ阻害薬を目指す。

Biogen社もまたNSAIDs系から検討している。第2報では、NSAIDs系γセクレターゼ調節薬5を最適化、酢酸部分のR1,R2、中央フェニル環のR3、ベンジルのR5、ピペリジン末端のRを最適化後(Table 1)、R4のSARをチェックし(Table 2)、BIBB042を創出した。第3報では、NSAIDs系化合物4が50 mg / kgで血中濃度15μMに比べて脳内濃度は0.6μM、脳内移行性は血中の20倍以下と極めて低い。脳内移行性改善の為に、アニリンをシクロヘキシルアミンにした5aでサブマイクロオーダーの活性で血中:脳内比率は3:1、脳内濃度は7μMまで改善、Aβ42は24%低下。酢酸α位への置換基導入5cは活性向上に繋がるが、脳内移行性は0.7μMに低下してしまう。脳内移行性は分子量と分子のフレキシビリティが重要な要素となる。脳内移行性改善の為に、置換基を小さくして分子量を100以上低下させた5dでは活性は5.6μMと大幅に減弱してしまう。続くデザインとして、イソペンチルの再配置した6aで活性保持を確認、次にピペリジンを再配置して固定化した6bを合成、活性は保持。このように、2つの置換基を1原子スライドさせて結果的に低分子化と分子の固定化による構造変換が、結果的に脳内で17μMの濃度で血中:脳内比率=2:1まで改善、脳内Aβ42は35%低下、経口吸収性は100%で良好な薬物動態を示した。また、ピペリジンの変換では活性は向上せず(Table 1)、酢酸α位R3への置換基導入で活性向上、ただし脳内濃度は低下傾向、イソペンチルの変換でのSARは切れ味が良く、ネオペンチル6qでは0.63μMの活性で30 mpkで脳内Aβ42を50%低下、血中:脳内比率は1:1、脳内濃度は32μMまで向上。PKはラット、イヌで良好、Pgp基質にはならず、10μMでhERG阻害なし、CYP阻害は3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 1A2で10μM以下と優れたプロファイルを示した。

低分子化と固定化のアプローチに、2つの置換基を1原子ずつズラせるデザイン、一見脳内移行性は低いと思われるカルボン酸系化合物でもしっかり脳内移行性が出る事、特にそのSARのTable 2は注目できる。
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