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Elan, γセクレターゼ阻害薬-1:3環性スルホンアミド

Truong AP, Aubele DL, Probst GD, et al. Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel orally efficacious pyrazole/sulfonamide based dihydroquinoline gamma-secretase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(17):4920-3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19660943

SARは代謝安定性改善にフォーカスしているが、スルホンアミド系化合物のひしめき合うγセクレターゼ阻害薬にあって、3環性スルホンアミド構造により新規性を獲得しているところも注目できる。鍵となるジヒドロキノリン骨格の初期の合成法は、アニリンとケトエステルを還元アミノ化で連結した後にスルホンアミド化、エステル部分を加水分解してフリーデルクラフツ反応で環化させ、ケトン部分をヒドラジンと反応させピラゾール環を構築する。しかし、このルートでは収率が低い。改良法はジヒドロキノリン構造を逆から巻いていくルートをとっている。アミノピラゾールエステル5のアミノ基をサンドマイヤーでヨウ素にし、エステルは加水分解と還元、酸化でアルデヒドにして得られたバイファンクショナルな中間体6をスズキ・カップリングでジヒドロキノリンの芳香環になる部分を導入、アルデヒドはスルホンアミドとチタン試薬を脱水剤にイミンを作っておいて、ここへグリニヤール試薬を作用させて2位の置換基を導入する。最後にスルホンアミドを銅触媒で巻き込んでジヒドロキノリン環を構築した。この手法は、スズキカップリングの際にヘテロ環を使ってジヒドロキノリンの母核を変えられるのも特徴の一つ。SARでクリティカルなのは2位の置換基の活性に与える影響が強い事で、メチル基で20倍、シクロプロピル基で150倍向上し、代謝安定性も改善する。また、アニリンのパラ位にフッ素を入れると代謝安定性が改善する。スルホンアミド部分は、パラ位の脂溶性置換基が活性に重要、極性基としてはシアノ基のみ許容、トリフルオロメチル基のような電子吸引基で活性と代謝安定性は改善、電子欠損性のピリジンでも活性と代謝安定性の両立は可能であった。ジヒドロキノリン環のベンゼン環上のさらなる置換基導入、もしくはヘテロ環に変換しても活性面でメリットはなかった。見いだされた化合物のうち、代謝安定性の低い59が30 mg / kgで40%のAβ40低下作用しか示さないのに対して、活性と代謝安定性に優れた60は、3 mg / kgで40%阻害した。
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