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Elan, γセクレターゼ阻害薬-4:ピラゾール包合を酸性度調節で制御

Ye XM, Konradi AW, Smith J, et al. Discovery of a novel sulfonamide-pyrazolopiperidine series as potent and efficacious gamma-secretase inhibitors (Part II). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(12):3502-6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10006268

エランのγセクレターゼ阻害薬は、昨日報告分からビシクロ部分を開環した化合物へと展開される。化合物1は結合活性でIC50 (APP) = 0.3 nM、細胞系でED50 (APP) = 1 nMの強力な活性を示し、ノッチに対して70倍の選択性を有し、5 mg / kg経口投与で脳内Aβ40を25%低下させた。ただ、酸化的代謝とグルクロン酸包合を受ける為に経口吸収性が低いので、この問題解決を目指す。代謝物解析の結果、エチル側鎖とピラゾール側面のメチレンが酸化的代謝を受けており、グルタチオン包合はフェニル基上で起こっていた。既に、エチル側鎖をシクロプロピルに、フェニル基上のクロロ基をトリフルオロメチル基に変換する事でこれらを解決できる事を見いだしている。一方で、さらなる課題はピラゾール部分のグルクロン酸包合であった。ピラゾールの包合を軽減する方法として、隣接するメチレン基をジフルオロ化して電子吸引性を付与し、ピラゾールの酸性度を低減する事を指向した。同時に代謝部位のメチレン側鎖をブロックできるので、酸化的代謝の軽減も期待できる。Scheme 1に示した逆合成に従えばアミノ酸誘導体5から合成が可能。すなわちアミノ酸エステル6をスルホンアミド化、プロパギルアルコールと光延反応させ、得られた7のエステルを加水分解後、酸クロリドとし、メチルニトロニトロソグアニジン(MNGG)から発生させたジアゾメタンと縮合してジアゾケトン4を得、[3+2]双極子反応でピラゾール環構築(3)、ケトンをBAST(DeoxoFluoro)でジフルオロ化して目的の2を合成した(Scheme 2)。なお、本手法はアミノ酸のエナンチオマーから合成する事で光学活性体が得られると考えたが、光延反応で一部がラセミ化する事、ピラゾール環化反応でトランス体も生成する(これは不安定でカラム精製時に分解する事もある)為に適用できていない。ケトン体、フッ素体は狙いどおりグルクロン酸包合を回避する事ができ、トリフルオロメチルフェニルやピリジンでグルタチオン包合を軽減できた(Table 1, 2)。一方でケトン体は細胞系での活性が大幅減弱するという問題点があった(Table 1)。この細胞系の乖離はC-6置換基サイズに相関があった。この原因は、Scheme 3にあるように、ケトン体が細胞系アッセイの条件ではスルフィン酸の脱離と続く芳香化による分解が生じてしまう為と考えられた。一方でジフルオロ体にはこのような分解過程がなく、セルフリーと細胞系活性の乖離はなく、また代謝安定性は全体を通して優れていた(Table 2)。ケトン体に関しては、このような分解を防ぐ為にC-6ジェミナル置換タイプとしてジメチル化、さらに代謝安定性に優れたシクロプロピル化を導入する事とした。合成はScheme 4にあるとおり、TMS保護したプロパギルアルコールで光延をした事、エステル加水分解では昇温時にアレン体に分解するので、これをKI, ピリジン処理で回避した点で若干の改良を施した。合成したジェミナル体は予想どおりにセルフリーと細胞系活性の乖離を劇的に低減、強力な活性を実現した。代表化合物2gと16fはPKプロファイルを改善し、1mg / kg経口投与で20-27%の脳内Aβを低下、ノッチに対しても60倍以上の選択性を示した。ラショナルな作業仮説に基づいたドラッグデザイン、予想外のトラブルにも冷静に状況を判断し問題点を浮き彫りにしてその解決策をたてクリアしたデザイン力、そして高度な合成力が融合して見事な成果に結びついている。
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