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ALK阻害薬からJAK2阻害薬を展開

Zificsak CA, Gingrich DE, Breslin HJ, et al. Optimization of a novel kinase inhibitor scaffold for the dual inhibition of JAK2 and FAK kinases. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.049

Weinberg LR, Albom MS, Angeles TS, et al. 2,7-Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as JAK2 inhibitors: modification of target structure to minimize reactive metabolite formation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.032



昨日紹介のCHK1阻害薬がCDK2から展開されたように、キナーゼ阻害薬のモチーフは共通したヒンジバインダーを持つので、ターゲット横断的に活性を切り分ける事が可能である。たとえば、ここでは抗癌剤を指向してJAK2, FAKデュアル阻害作用を目指すが、ここではCephalonが既にALK阻害薬で検討していた1がJAK2, FAKにもナノオーダーの活性を有している事から活性の転換を図る。左側パートにピペリジンメチルカルボキサミドを伸長した2の経口吸収性あるALK阻害薬はJAK2に250 nM、FAKに21 nMの活性を有している。一方でノバルティスが窒素をシャッフルした4でもJAK2, FAK阻害作用がある事を報告している。この事をヒントに右側部分の変換によってJAK、FAK活性を引き出し、経口吸収性と活性、選択性獲得を目指した。結合阻害活性、細胞系活性共にすぐれたていたのはメチルスルホンアミドを有する3b、母核へのクロロ基導入はさらに活性を向上させる(14b)。経口吸収性があるデュアル阻害薬としてPOCを取得した。第2報では、活性代謝物の生成をGSH付加体の存在比率で追跡し、安全性獲得をしたSAR。
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