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JAK2阻害薬:マクロサイクルがフェーズ2

William AD, Lee AC-H, Blanchard S, et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JAK2/FLT3) inhibitor . Journal of medicinal chemistry. 2011;54(13):4638-58.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21604762


骨髄線維症・リンパ腫を指向したJAK2阻害薬はSBioファーマでも研究展開されてきた。プロテインキナーゼ阻害薬でマクロサイクルにした事例はほとんどないが、新規性獲得と固定化された構造でキナーゼ選択性が出しうる点でアドバンテージが期待できる。RCMで構築したマクロサイクル6種類から、活性と選択性に優れた16e, fを見出したが、溶解性に課題が残った。活性に悪影響しない方向へアミン性極性基を導入し、活性・選択性・PKバランスをとったSB1518を見出した。臨床開発に進んだキナーゼ阻害薬としては稀有なマクロサイクル構造だが、現在フェーズ2開発に進んでいる。
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