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JAK2阻害薬:多核芳香環、溶解度に問題なし

Siu T, Kozina ES, Jung J, et al. The discovery of tricyclic pyridone JAK2 inhibitors. Part 1: hit to lead. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(24):7421-5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10014824

JAK2のATP結合サイトに対してグライド法を使ったメルクライブラリーをバーチャルスクリーニングする事で見いだしたヒット化合物1は1400 nMの弱いJAK2活性を示した。しかし、LEは0.32とヒットとしては優れていたので、最適化を実施。最初に検討したのは側鎖メチルピリジンの変換であるが、化合物7-9のように4μMから30μMと活性は減弱した。側鎖の変換では埒があかないと判断し、母核の変換に方針を変更した。ここでの作業仮説は、ヒットの7のビアリール構造は60°の二面角をとっていると推定されるが、JAK2のATP結合サイトにフィットさせる為に平面性を高める事で活性が向上すると考えた。平面性を高める方針は、A)分子内水素結合、B)縮環して3環タイプに変換、の2系統。分子内水素結合タイプとして3化合物12-14を合成し、ピリジンタイプの12で活性は630 nMに向上、LEは0.35と若干改善した(Fig. 3)。一方で縮環ナフチリジノン3環タイプ24は活性が1000倍改善した26 nMを示し、LEは0.45と大幅に向上した(Scheme 4)。この勇気づけられる結果をうけて、この母核に絞って側鎖を最適化(Table 1)。おもしろい知見はアニリン30の活性は4μMと弱いが、オルト位に置換基が入った31では1000倍強い4 nMとなる。おそらく、フェニル基が3環に対して垂直に立つ事が寄与していると考えられる。また、36の分岐メチルをトリフルオロメチルにした38で活性は27倍向上した1 nMを示したのも興味深い。タンパクとの相互作用を理解する為に38とJAK2とのモデルを検証した結果、ピリドン部位がATPポケットの主鎖アミドと水素結合し、平面性の高い3環構造がATPの狭い結合ポケットにヒンジに沿ってハマり、先のトリフルオロメチル基はLeu983, Gly993で構成される脂溶性ポケットにフィットしており、これが活性向上に寄与したと考えられる。一方で3環の末端フルオロフェニルは溶媒方向に向いている。化合物38のプロファイリングの結果、意外にも溶解度は3μMとそれほど悪くない点が注目できる。ただ、ビボを検証するには不十分である事、hERG阻害が3.5μMと強い事からこの改善が必要であった。ここで脂溶性を低下させる方針をとったが、先のSBDDから溶媒方向を向いた3環性のフルオロフェニルは相互作用に預かっていないので、これを極性の高まるピリジンに変換、得られた41はlogDが3.34から2.33に低下し、1 nMの強力な活性を保持、hERG阻害を14μMに低減、溶解度は120μMに大幅改善した。ビボでのクリアランスが高まるもののビボで薬効を確認する事に成功した。
3環ピリドン合成は、酸クリリド15をジイソプロピルアミド化し、得られた16のオルトリチオ化、ホウ酸17に変換、スズキカップリングで19とし、塩基で閉環した20までの工程が鍵になっている(Scheme 1)。

 バーチャルスクリーニングから、ラショナルな母核の変換、平面性獲得の為の縮環と分子内水素結合の二つのアプローチ、LEによりポテンシャルの高い母核の選択、側鎖の最適化検討と考察、結晶情報からの仮説、それによる脂溶性低下の変換部位を決めた後の総仕上げと、研究方針は一気通貫している。覚えておきたいのは、3環性構造が必ずしも溶解度が悪くない事である。後に紹介するGPR109の研究で3環構造がビフェニルの優れたアイソスターになる事を報告しており、その他のテーマでも多核芳香環を積極的に取り入れている。もちろん、カーボンリッチな炭化水素では溶解度は悪いのは想像つくが、このようにヘテロ原子をうまく組み込めば、決して溶解度も悪くはないという事かもしれない。経験に基づく予測は大切だが、固定観念や先入観として「ドグマ化」する事は危険である。実地検証主義的に確かめる事の重要性を再認識させられる。
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