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JAK2阻害薬:SBDD活かしたマイナーチェンジで活性5000倍

Harikrishnan LS, Kamau MG, Wan H, et al. Pyrrolo[1,2-f]triazines as JAK2 inhibitors: achieving potency and selectivity for JAK2 over JAK3. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(5):1425-8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000357

ヒット化合物1は14μMと分子量が大きい割に活性が弱いが、Fig. 1のドッキングから、チアジアゾール部分が立体障害になっているとの仮説をたて、その変換の結果、ピラゾール7にしただけで、その活性は2.8 nMと実に5000倍の活性向上に成功。C3ポケット部分の置換基変換で選択性を獲得。残念ながら代謝安定性は全て悪く今後の課題としている。とはいえ、結晶情報があれば、高分子量、低活性では見向きもしたくない化合物だが、結晶情報から作業仮説を立てればドラスティックに改善できる好例である。
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