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GPR109:ニアシンから展開されたピラゾールMK-0354

Gharbaoui T, Skinner PJ, Shin Y-J, et al. Agonist lead identification for the high affinity niacin receptor GPR109a. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(17):4914-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17588745

Skinner PJ, Cherrier MC, Webb PJ, et al. Fluorinated pyrazole acids are agonists of the high affinity niacin receptor GPR109a. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(20):5620-3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17804224


Semple G, Skinner PJ, Gharbaoui T, et al. 3-(1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazole (MK-0354): a partial agonist of the nicotinic acid receptor, G-protein coupled receptor 109a, with antilipolytic but no vasodilatory activity in mice. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(16):5101-8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18665582

Wilson RD, Cleator E, Ashwood MS, et al. Development of a Scaleable Synthesis of a Partial Nicotinic Acid Receptor Agonist. Organic Process Research & Development. 2009;13(3):543-547.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800290t



第1報ではGPR109部分作動薬MK-0354にいきつくまでのドラッグデザインが示される。GPR109aのリガンドとして知られているニアシン(ニコチン酸)を元に、アプジョンやファイザーの情報を利用して、最適化を検証。カルボン酸は、受容体3TMのアルギニン111と相互作用していると推定され、活性に必須である。ピリジンのNを固定し、母核を別の6員環のヘテロ環に変換しても、活性は減弱し、側鎖の置換基変換は許容されなかった。一方で、5員環はイソオキサゾールやピラゾールが許容され、ピラゾール5位にはメチルのような小さな置換基が許容された。さらにピラゾール4位5位を閉環させた2環性化合物の最適化の結果、MK-0354の原型ともいえる化合物47、67が見いだされた。2重結合を含む化合物67は、異性化や重合を防ぐ為に、ディールスザルダー/レトロディールズアルダーによる保護脱保護を利用している。

第2報ではピラゾール誘導体続報として、ピラゾール4位にはセレクトフロアでフッ素化、NCSでクロロ化、臭素ー酢酸でブロモ化できる。活性が保持されたのはフッ素のみで、インビボでの薬効を確認している。

第3報では、開発化合物MK-0354の誕生経緯が報告。ここで見出したGPR109a部分作動薬は、血漿中遊離脂肪酸を低下させ、しかも最高用量でも血管拡張作用はみられなかった。しかも、ニコチン酸によるフラッシングを防ぐ事ができ、プロスタグランジンD2によるものには影響がなかった。脂質異常症治療薬として期待される。

第4報は、MK-0354のプロセス合成。擬クライゼン縮合を鍵反応としてワンポットでピラゾール環を構築するところがポイントとなっている。
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