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GPR109:フルアゴニストでも副作用なし

Imbriglio JE, Chang S, Liang R, et al. GPR109a agonists. Part 1: 5-Alkyl and 5-aryl-pyrazole-tetrazoles as agonists of the human orphan G-protein coupled receptor GPR109a. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(8):2121-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19307116


1. Imbriglio JE, Chang S, Liang R, et al. GPR109a agonists. Part 2: pyrazole-acids as agonists of the human orphan G-protein coupled receptor GPR109a. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4472-4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008152


Schmidt D, Smenton A, Raghavan S, et al. Pyrazole acids as niacin receptor agonists for the treatment of dyslipidemia. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(16):4768-72.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19592242


 第1報はGPR109作動薬ピラゾール系統としてMK-0354のバックアップ研究。MK-0354の側鎖に置換基を導入し、一桁活性が強く動態の良い化合物を見出している。フラッシングの副作用もなくビボで薬効を示している。
 第2報では、化合物2aからの変換でテトラゾールをカルボン酸に、シクロペンチルに置換基導入して最適化。
 第3報では、フルアゴニストでもクラスエフェクトのフラッシングとマージンをとれるという化合物を探索。GPR109Aに活性のあるベンジルピラゾールカルボン酸はフェニル基上に置換基修飾の許容性があると期待し、これをまず固定化、次に側鎖の置換基を最適化して250倍の活性向上を果たした。薬物動態は良好だったので、さらにカルボン酸部分を部分作動薬になりうるテトラゾールに変換したが、最大活性値にそれほど大きな影響はなかった。ここで見いだされた化合物はフルアゴニストであるにも関わらず、フラッシングのマージンが45倍以上とれており、脂質低下作用とフラッシングの作用を解明する上でのツール化合物になりうるだろう、としている。
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