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GPR109:アントラニル酸等価体、ベンゼンをシクロヘキセンにしてCYP阻害低減、経口吸収性を改善

Ding F-X, Shen HC, Wilsie LC, et al. Discovery of Pyrazolyl Propionyl Cyclohexenamide Derivatives as Full Agonists for the High Affinity Niacin Receptor GPR109A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004737


GPR09作動薬のリード化合物1bはインビトロ活性もまだ不十分で、PKが悪く、CYP2C8, 2C9阻害が強く、バイオアクティベーションの毒性リスクを持ち、血漿添加系でのセラムシフト値が5000倍以上と大きい、といった6つの問題を抱えていた。ここでの課題は活性向上とこれらの問題点を解決する事であるが、とりわけ、CYP2C8, 2C9はカルボン酸化合物につきまとう問題という点で、解決までの試行錯誤が興味深い。最初のアプローチは、ビフェニルの中央フェニルをピラゾールに変換する事であり、得られた化合物3bは活性が向上、セラムシフトも70倍まで改善した(Table 1)。バイオアクティベーションは電子リッチなフェノールが原因と推定して、これを解決する為に電子欠損のピリジンに変換した6aでは結合活性は維持するが、アゴニスト活性は減弱。次にアントラニル酸のフェニルをシクロヘキセンに変換したところ、活性とアゴニスト活性が向上し、シクロヘキサンにすると活性は減弱。シクロヘキシル上に置換基導入で活性は向上、ここではジフルオロフェニルにした12eが最適な化合物として見いだされた(Table 2)。CYP2C8, CYP2C9はフェニルをピラゾールに変換したところで改善し、さらにアントラニル酸をシクロヘキセンに変換したところで劇的に改善した(Table 4)。この変換は経口吸収性の改善にも寄与している(Table 5)。ピラゾールは脂溶性の低下に貢献していると考えられるので、多少は理解できるが、シクロヘキセンカルボン酸アミドのベネフィットは注目に値する。前報ではバイオアクティベーションの懸念も認められておらず、有用な変換。合成は気合の入った22段階。
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