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GPR109:セラムシフト低減を目指した変換

Imbriglio JE, DiRocco D, Bodner R, et al. The discovery of high affinity agonists of GPR109a with reduced serum shift and improved ADME properties. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(9):2721-4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017415


化合物1の課題は高いセラムシフト値(>1万倍)であり、これを改善する事がここでの目標である。セラムシフトの大きな要因は、アントラニル酸部分骨格にあると考えて、側鎖にアミンを導入する戦略をとったところ、いづれもセラムシフト値は改善した(Table 1)。さらにアミンの光学分割体、アミンの位置、置換基を微調整した(Table 2)。テトラヒドロアントラニル酸についても検証(Table 3)。18でセラムシフト値は6倍に改善。PKはまだ不十分なので(Table 4)、ヒドロキシル基をフッ素にしたところ(21,22)、経口吸収性は改善した(セラムシフト値は100倍と増悪、Table 5)。
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