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GPR109:PK、活性、セラムシフトのバランス獲得

Schmidt D, Smenton A, Raghavan S, et al. Anthranilic acid replacements in a niacin receptor agonist. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(11):3426-30.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004609


GPR109作動薬として化合物6からの最適化で、PKと活性改善が目的。シクロヘキセン環上置換基Rを種々変換したが、1)インビトロ活性が強くてもセラムシフトは400倍以上と大きい、2)脂溶性を下げる置換基でセラムシフトを落としても活性が引きずられるように低下、という状況(Table 1)。ナフトールをビフェノールに変換し(Table 2)、さらにオキサジアゾール、ヒドロキシピリジン(Table 3)に変換、1級アミンの導入で(Table 4)、活性向上と脂溶性低下を両立させ、セラムシフトを小さくし、PKを担保する化合物を見いだした。
既報同様にアイソステリックな変換として利用できるナレッジは、アントラニル酸のフェニルをシクロヘキセンにしている点。γアミドでバイオアクティベーションのリスクが軽減される事が報告されているので、利用可能。その合成は、シクロヘキサノンからMander's reagentでケトエステルとし、Comins試薬でトリフラート、アミドとキサントフォスでカップリング(Scheme 1)。
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