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GPR109:MK-6892創製。アミノシクロヘキセンカルボン酸とヒドロキシピリジン構造にバイオアクティベーションリスクなし

Shen HC, Ding F-X, Raghavan S, et al. Discovery of a biaryl cyclohexene carboxylic acid (MK-6892): a potent and selective high affinity niacin receptor full agonist with reduced flushing profiles in animals as a preclinical candidate. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(6):2666-70.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20184326

フラッシングが問題となっているニアシンの問題解決を図ったGPR109作動薬。これまで、アントラニル酸のベンゼン環をシクロヘキセンに変換してベンゼン環を1枚減らした1bを報告してきたが、ここではエチレンリンカーの置換基導入を示し、MK-6892を見いだした経緯を報告。メチル基導入(1c, 1d)でアゴニスト活性が向上、メチル基の配向は関係ないと考えてジメチル化したMK-6892で活性向上(Table 1)。ヒト血清存在下でのシフトは大きいが、後のビボ試験では十分な薬効を確認。ジメチルを巻いたシクロプロピル1f、シクロブチル1gではシフト値大きく活性減弱。ヒドロキシル基導入(1h)でアドバンテージなく、メチル、ジメチル基の位置をずらすと活性減弱(1i, 1j)。テトラフルオロ化(1k)もダメ。PKを見ると、メチル化の効果がクリアランス低下となって寄与している(Table 2)。ビボでの薬効はニアシンを上回り、副作用のフラッシングのマージンは十分大きい。副作用との乖離の理由は組織移行性の違いと受容体との結合乖離様式の違いと推定。マウスでの中枢性毒性、イヌでのCVリスク、消化管、腎、呼吸器系毒性試験で安全性を確認。フェノール性水酸基があるが、このヒドロキシピリジンではビトロ、ビボでバイオアクティベーションリスクがない事を確認。ジメチルエチルリンカーを構築するのに、化合物7からエステル化後、オレフィンを酸化解裂、ピニック酸化で鍵中間体8を得る(Scheme 2)。オキサジアゾール閉環(8)後、アミド化の縮合剤でHOBtではなくヒドロキシスクシンイミドを使っているのは何か理由があるのか、その後アンモニア処理で得られたカルボキサミド(11)に、別途コミンス試薬でトリフレート化した6とキサントフォスでカップリング(12)して得る(Scheme 2)。
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