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H3拮抗薬:キノリン構造の光不安定性に注意

Altenbach RJ, Liu H, Banfor PN, et al. Synthesis, potency, and in vivo profiles of quinoline containing histamine H3 receptor inverse agonists. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(22):5439-48.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17918921


H3受容体拮抗薬では、内因性リガンドのヒスタミンから展開した場合、イミダゾールの為に中枢移行性が獲得できなかったり、CYP阻害が懸念される為、非イミダゾール系統が求められている。アボットでは、これまでにベンゾフラン誘導体ABT-239やナフタレン誘導体を検討してきたが、本報では、さらにドラッガブルなプロファイルを求めてキノリン誘導体を報告している。キノリン誘導体によって中枢薬に求められるPSA、脂溶性、分子量をコントロールし、いづれも活性、膜透過性や中枢移行性を含めた動態プロファイル、溶解度に優れた化合物を見いだした。hERG阻害やCYP阻害、膜透過性、フォスフォリピドーシスの懸念が低く、in vivoでも薬効を確認している。しかし、キノリン構造は、光安定性試験に問題がある為に、さらなる精査を断念でしている。キノリン構造の抱えるリスクの一つとして注意したい内容である。
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