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H3拮抗薬:キノリン構造活性とhERG阻害の大規模情報

Liu H, Altenbach RJ, Diaz GJ, et al. In vitro studies on a class of quinoline containing histamine H3 antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(11):3295-300.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10005159

初期のH3拮抗薬はイミダゾール構造を有してCYP阻害が課題となったが、非イミダゾール系リガンドはこの課題を解決できる。ベンゾフランABT-239はその一つであるが、hERG阻害作用が強かった。この問題を解決する為に、母核のベンゾフランを種々に変換、ナフタレンで良好な結果が得られているが、ここではさらに昨日紹介したキノリンに変換した系統の詳細なSARを示す。キノリン環はオルトアミノアルデヒドとメチルケトンのフリードランダー反応で収率良く合成が可能、これを鍵反応に非常に多様性のある置換基を合成した(Table 1)。hERGとセットで膨大なデータが揃っており、豊富な情報量である。たとえば、化合物51では50 pMの非常に強力な活性を示すし、いくつかの化合物ではhERGの安全性を獲得する事に成功した。
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