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H3拮抗薬:計算化学を駆使、ファーマコフォア・ベースのデザインとROSASA

Pierson PD, Fettes A, Freichel C, et al. 5-hydroxyindole-2-carboxylic acid amides: novel histamine-3 receptor inverse agonists for the treatment of obesity. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(13):3855-68.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19456097

ヒスタミンやセロトニンといったモノアミンGPCRは、往々にしてファーマコフォアモデルからのケモタイプ・デザインが出来る。たとえば、既出の5-HT6拮抗薬はその一例である。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-68.html


このような場合、より正確なファーマコフォアモデルを構築できているかが鍵になる。このロッシュの報告はその点で分かりやすく明解で、プロトタイプとして参考に出来そうな内容である。すなわち、アンカーとなるsp3塩基性アミンは受容体のAsp3.32とソルトブリッジを形成して相互作用し、4結合分に相当する4-5Åの距離にエーテルやカルボニルに相当する電子リッチな領域があり、10-11Åの距離には、Glu5.46と相互作用する第二のアミンが存在する。この残基はH3, H4にしかない為にサブタイプ選択性獲得に重要な役割を果たす。また、第二の電子リッチな領域はThr6.52と相互作用すると推定され、この残基はH3に特異的である為に、ここでも選択性が獲得可能である。このファーマコフォアモデルを利用して、新規インドール系化合物をドラッグデザインして合成し、最適化した。次に興味をひくのは、代謝安定性とhERG阻害回避のアプローチであり、代謝安定性は塩基性pKaと逆相関し、hERG阻害はPAMPAの膜結合率とlogDの二つの記述子で予測できる、というROSASA手法を利用し、丁度良い落としどころになる化合物を見出している。
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