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H3拮抗薬:hERG阻害回避は脂溶性の低減

Sasaki T, Takahashi T, Nagase T, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and biological profiles of a dihydrobenzoxathiin class of histamine H(3) receptor inverse agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4232-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19520574


ここではH3の共通の課題であるhERG阻害回避が主題となっており、リードのH3と同等の強力なhERG阻害を克服していく過程が報告されている。この研究がうまくいった理由は、スルフィド結合をスルホンにしても活性が保持する事で、これによって脂溶性が低減、結果としてhERG阻害を大きく低減できた。最適化の結果、見いだされた化合物5kは0.43 nMの活性と、hERGに対して1000倍以上の選択性を有している。サブタイプ選択性に優れ、経口吸収性はラット、イヌで80%前後、脳内濃度は血中の3倍で、インビボでは1mg / kgから用量依存的にヒスタミン代謝回転を抑制しており、エクスビボでは3 mg / kgで脳内受容体を100%拮抗している。CYP阻害作用も弱く、TDIの懸念もなかった。
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