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H3拮抗薬:H3拮抗薬に抗肥満作用期待、PK悪化させるウレアは変換すべし

Xiao D, Palani A, Sofolarides M, et al. Discovery of a Series of Potent Arylthiadiazole H3 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016902

Rao AU, Shao N, Aslanian RG, et al. Discovery of a Potent Thiadiazole Class of Histamine H 3 Receptor Antagonist for the Treatment of Diabetes. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;(I):111122122602003.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200250t



Merckのヒット化合物1は膜透過性が低いが、ウレア1をごっそりフェニル2に置き換える変換は、エンピリカル・ルールとも言うべき水素結合の除去と回転結合の低下によって膜透過性は改善し、脳内移行性の向上が期待された。側鎖の変換で見いだした15c, 16bでPK改善、ex vivoで脳内受容体占有率が高い事を確認、CYP阻害は低かった。第2報では、同じヒット化合物1からの別展開で、むき出しの水素結合を持つウレアの変換を指向。ウレアを閉環しても活性は保持し、さらにウレアのNを炭素に変換、さらにカルボニルを除去しても活性は保持。ピペリジン、モルホリンに絞って側鎖を変換。見出した5m, 5p, 5uは脳内移行性が低いものから良好なものまで存在する。受容体占有率は良好で、CYP阻害、hERG阻害は弱い。興味深い知見として、脳内移行性の低い5uでも血糖低下作用、HbA1c改善作用が認められた事から、糖尿病治療薬としての可能性が示唆されている。
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