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H3拮抗薬:JNJ-5207852の課題を克服

Labeeuw O, Levoin N, Poupardin-Olivier O, et al. Novel and highly potent histamine H3 receptor ligands. Part 2: exploring the cyclohexylamine-based series. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(18):5384-8.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11008936

バイオプロジェット社はH3拮抗薬としてBF2.649を世界に先駆けてフェーズ3開発中であり、ここではバックアップ化合物として、JNJ-5207852からの新規ケモタイプ創出を検討している。JNJ-5207852は0.60 nMの強力な活性を有しているが、脳内移行性が1と低く、脳内のTmaxが遅いという課題を持っている。脳内移行性の改善を指向して、固定化された環状シクロヘキサンを有するジアミンをデザインした。最適化部位は末端のアミンのみで、モルホリン10tで0.67 nMの活性を有し、CYP阻害、hERG阻害は低い、代謝安定性は優れ、ビボでは1.3 mg / kgから強力な薬効を示した。脳内移行性も7.4と良好で、開発候補化合物BP1.3432に選定した。
 構造はJ&Jからのマイナーチェンジ、しかし、差別化点を明確にして最適化で克服に成功している。ドラスティックな構造変換は必ずしも求められない、重要な事は化合物プロファイルでアドバンテージを示す事。
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