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H3拮抗薬:セファロン第2のケモタイプ

Becknell NC, Dandu RR, Lyons JA, et al. Synthesis and evaluation of 4-alkoxy-[1’-cyclobutyl-spiro(3,4-dihydrobenzopyran-2,4’-piperidine)] analogues as histamine-3 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.038


Tao M, Raddatz R, Aimone LD, Hudkins RL. Synthesis and structure-activity relationships of 4, 5-fused pyridazinones as histamine H3 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011322

Hudkins RL, Aimone LD, Bailey TR, et al. Identification of pyridazin-3-one derivatives as potent, selective histamine H₃ receptor inverse agonists with robust wake activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(18):5493-7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11008997



 セファロンではIrdabisant(CEP-26401)をフェーズ2開発中であるが、ここでは別系統のスピロジヒドロベンゾピラン2のSARを取得。最適化は置換基Rに集中しており、まず鎖状タイプとして、1級アルコール8、2級アルコール9-11,3級アルコール12、エーテル13、チオエーテル14,15、スルホン24,25を検証し、ヒト・ラット共に最も活性の強い25を選択。次に環状エーテル、チオエーテル、スルホンの16-28を検証し、ヒト、ラットで8ー9乗の活性がある27,28を選択。3代表化合物はH1,H2,H4の活性が10μM以下、代謝安定性はヒト、マウス、ラット、サルで良好、25では5種CYP阻害は30μM以下、hERG阻害弱く経口吸収性、オフターゲット選択性も一部を除いて良好。
 第2報では、CEP-26401やCEP-19938のピリダジノン部分を縮環タイプにしてSAR取得したが、見出した化合物はいづれも経口吸収性なし。
 第3報では、CEP-26401のピリダジノンをアルキル化、リンカーフェニルの置換基最適化で見出した化合物で過眠症治療薬としてのポテンシャルを確認した。
 
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