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H3拮抗薬:フェーズ2開発Irdabisant創出

Hudkins RL, Raddatz R, Tao M, et al. Discovery and Characterization of 6-{4-[3-(R)-2-Methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl}-2H-pyridazin-3-one (CEP-26401, Irdabisant): A Potent, Selective Histamine H(3) Receptor Inverse Agonist. Journal of medicinal chemistry. 2011:0-11.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21634396


H3拮抗薬は、長らくオフターゲット選択性、PKプロファイル、脳内移行性を課題に研究が進められている。初期のアボット化合物A-349821はビボで薬効を示すが脳内移行性の低さと循環器系副作用があった。A-331440はビトロの小核試験で陽性であった。構造固定化したABT-239では、蛋白結合率が高く、フォスフォリピドーシスのリスクがあり、最終的にhERG阻害で中止している。Merckは当初MK-0249で開発を進めていたが、H3活性と安全性には優れているもののPgp基質となり脳内移行性が低く、非臨床では30 mg / kg poでしか薬効が見えず、臨床で認知改善作用が得られなかった事からフェーズ2で開発を中止している。現在、Merckは構造非開示のMK-3134でフェーズ1臨床試験を進めている。BF2.649のピトロリサント(3)は各種疾患でフェーズ3開発しているとされているが、経口吸収性の低さ、CYP2D6阻害作用、hERG阻害、フォスフォリピドーシスの懸念からドラッガビリティは怪しい。GSKはGSK189254(4)の開発をフェーズ2で中止し、構造非開示のGSK239512でフェーズ2を行っている。ファイザーは、ADHDでPF-3654746をフェーズ2検討していたが中止。J&JはJNJ-31001074をフェーズ2開発していたがその後の進展は報告されていない。ここではセファロンがフェーズ2開発中の優れたドラッグライクネスのプロファイルを持つイルダビサント(2.0 nMのH3活性、ヒスタミンサブタイプ、418種類のGPCR・チャンネル・トランスポーター・酵素に対して1000倍以上の選択性を示した。CYP阻害、hERG阻害は弱く、ED50は0.06 mg / kg po)について報告。SARはTable 1(ABR-239をポジコン)。

競合激しいH3拮抗薬で競合他社の未知情報と既知情報を分類、既知化合物について差別化点を明らかとし、競合力ある開発化合物を創出。開発で後追いになる場合、ここで報告されるような他社状況分析が必須となる。
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