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H3拮抗薬:Amesはアミンにつながるリンカー変換で解決

Zhou D, Gross JL, Sze JY, et al. Pyrrolidin-3-yl-N-methylbenzamides as potent histamine 3 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(19):5957-60.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21843941



 元旦に紹介したセファロンのAmes回避のデザインは、アミンにつながるリンカーを固定化するというものであった。ここでのファイザーの場合も、リード化合物1で変異原性リスクが回避できなかったので、1,3'-ビピロリジン部分を変換した2で毒性回避を狙っている。左側リンカー、中央アミドR2、右側アミン側鎖R3を最適化後、低分子化の為にベンズイミダゾールをイミダゾールではCYP阻害が出るのでピラゾールに変換して、再最適化し、hERG阻害とPgp基質、代謝安定性を解決した化合物32を見出した。
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