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JNK阻害薬、適応疾患は虚血再かん流傷害損傷と特発性肺線維症(IPF)

Krenitsky VP, Delgado M, Nadolny L, et al. Aminopurine based JNK inhibitors for the prevention of ischemia-reperfusion injury. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11017008

Krenitsky VP, Nadolny L, Delgado M, et al. Discovery of CC-930, an orally active anti-fibrotic JNK inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11016994



 JNK阻害薬は肥満、自己免疫疾患、中枢性疾患治療薬としてポテンシャルが示されつつも、臨床開発に進んでいるものは少ない。しかし、セルジーンは適応疾患を虚血再かん流傷害損傷や特発性肺線維症(IPF)に設定し、後者からフェーズ2へと開発を進める事に成功した。第1報では、虚血再かん流傷害損傷治療薬を目指しており、代謝安定性が低くキナーゼ非選択的なヒット化合物1からの最適化で、2位置換基変換がキナーゼ選択性獲得の鍵になっている。この疾患では注射剤を目指しており、最適化された化合物から溶解度の優れたものを選択し、代表化合物としてCC-359を見出した。第2報では、特発性肺線維症(IPF)治療薬を目指した最適化を報告している。ヒンジ・バインダーは固定化、溶媒方向とリボソーム・結合ポケットと疎水性のバックポケットの3点を最適化し、JNK (Ki(JNK1) = 44 ± 3 nM,IC50(JNK1) = 61 nM, Ki(JNK2) = 6.2 ± 0.6 nM, IC50(JNK2) = 5 nM, IC50(JNK3) = 5 nM)の活性を持つキナーゼ選択性に優れた経口吸収性の良いフェーズ2開発化合物CC-930を見出した。当然の事ながら、研究開発を成功させる鍵の一つは、分子標的に相応しい適応疾患を設定する事である。
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