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PDE10A阻害薬最適化:活性向上、オフターゲット活性減弱、代謝安定性改善

Yang S-wei, Smotryski J, McElroy WT, et al. Discovery of orally active pyrazoloquinolines as potent PDE10 inhibitors for the management of schizophrenia. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(1):235-9.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.023

Ho GD, Yang S-W, Smotryski J, et al. The discovery of potent, selective, and orally active pyrazoloquinolines as PDE10A inhibitors for the treatment of Schizophrenia. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11016714

McElroy WT, Tan Z, Basu K, et al. Pyrazoloquinolines as PDE10A Inhibitors: Discovery of a Tool Compound. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11017616


 第1報では、3環性のヒット化合物11は活性が804 nMで、活性の向上が最初の課題となった。ピペリジン環上への置換基導入(水酸基、フッ素、トリフルオロメチル基)はほとんど活性の向上が見込めない。環サイズを小さくしたピロリジン、酸素や窒素を入れたピペラジン、モルホリンで活性は8ー10乗に向上(Table 1,2)、モルホリンを環拡大した27でも5 nMの活性、この置換基で3環性上置換基を検証(Table 3)、代表化合物27は5 nMの活性、PDEサブタイプに対して520倍以上の選択性、経口吸収性、脳内移行性、hERG、PXR、CYP阻害、ビボ薬効など良好なプロファイルである事を確認した。

 第2報では、第1報同様にHTSから見出されたピラゾロキノリン系化合物の最適化を報告。この母核は、元々PDE5阻害薬で見出されたものである。4位にピペラジンを有する化合物1は、PDE10Aに対して11 nMの活性と70倍以上のサブタイプ選択性を有していた。LEは0.47と高く、clogPは3.8、PSAは66。ラットでの主代謝部位は6位メトキシ基の脱メチル化、一方でヒトとマウスでは4位ピペラジン環のヒドロキシル化で、種差がある。オフターゲットのパネルをスクリーニングしたところ、セロトニンとして5-HT1b, 5-HT3, 5-HT7 (54-85%阻害@10 uM)、カゼインキナーゼ1δ (CK1d IC50= 320 nM)の活性があった。MK-801ハイパー・ロコモーション活性は30 mg/kgで認められない。よって、ここでの最適化の目標はオフターゲット活性を減弱させ、ビボで薬効を得る事に設定した。SARとして8位のメチル基除去で活性減弱、ラットの代謝部位である6位のメトキシ基はクロロ基に変換可能(Table 1)。しかし、驚くべき事にこの変換で血中暴露量は3.3μM/hから0.14μM/hと大幅に減弱した。よって、6位と8位は元のままで固定し、ピペラジンの変換に集中(Table 2-4)、最適化して見出した27はPDE6に対して20倍程度の選択性であるが、他のオフターゲット選択性は良好、血中暴露量が11μM/hに向上、脳内移行性B/Pは0.7、ED50は4mg/kg。分子量400以下、ClogP<4、PSA<100というドラッグライクスペースに収める最適化に成功した。

 第2報までで報告した化合物1はげっ歯類のPKは良いがサルでの経口吸収性がない。第3報では代謝部位のホモモルホリン部分を種々のヘテロ環に変換し、ラット・サルでの経口吸収性が良くツール化合物として利用できる良いものを見出した。
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