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S1P1作動薬:既知化合物からより優れた化合物の創出

Nishi T, Miyazaki S, Takemoto T, et al. Discovery of CS-0777: A Potent, Selective, and Orally Active S1P 1 Agonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(5):368-372. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100301k

Nakamura T, Asano M, Sekiguchi Y, et al. Discovery of CS-2100, a potent, orally active and S1P3-sparing S1P1 agonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101691X


次世代S1P1作動薬として、S1P3由来の副作用回避できる選択的S1P1作動薬が求められる。2004年にスクリプス・ノバルティスの非リン酸系S1P1選択的作動薬SEW2871が報告され、Merckからは同系統でカルボン酸を有する5が報告された(第2報Fig. 1)。第一三共ではFTY-720の脂溶性パーツのフェニル基をピロールに変換し、リン酸系S1P1作動薬CS-0777を見出した(第1報)。第2報ではMerckの化合物5から非リン酸系統化合物の創出を狙っている。研究方針は1)内側のベンゼン環を他の芳香環にし、2)左側のフェニルチオフェンを変換し、特許性ある母核を創出する事である。Merckの化合物5は4.2 nMの活性で選択性は380倍(Table 1)。ベンゼンをチオフェンに変換する事は可能(9a)、フェニルチオフェンはビフェニルに変換でき、ジフェニルエーテルの9fで8.5 nMの活性と5を上回る541倍の選択性を示す。チオフェンのSはシャッフルでき、9hで1.0 nMの活性と900倍の選択性にまで改善(Table 1)。次にメチル基スキャンでS1P3に対する選択性拡大しうるポイントを探索(Table 2)。チオフェン上にメチル基を入れた10aで選択性は1818倍以上に向上。この結果を受けてチオフェン上置換基を集中的に探索(Table 3)、エチル基にした10bで4 nMの活性、5000倍以上の選択性を達成した。ID50で0.407 mg/kgを確認し、候補化合物とCS-2100とした。ロドプシンからのGPCRホモロジーモデルの考察から、チオフェン上のエチル基はS1P3のPhe2663とクラッシュすると考えられ、一方でS1P1はLeu276で許容される為、選択性を発揮した、と考えられた。
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