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S1P1作動薬:FTY-720のリン酸等価体変換、リンカー変換

Högenauer K, Hinterding K, Nussbaumer P. S1P receptor mediated activity of FTY720 phosphate mimics. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001307

Zécri FJ, Albert R, Landrum G, et al. Pyrazole derived from (+)-3-carene; a novel potent, selective scaffold for sphingosine-1-phosphate (S1P(1)) receptor agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(1):35-7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19954976

Evindar G, Bernier SG, Doyle E, et al. Exploration of amino alcohol derivatives as novel, potent, and highly selective sphingosine-1-phosphate receptor subtype-1 agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003082

Kurata H, Kusumi K, Otsuki K, et al. Discovery of S1P agonists with a dihydronaphthalene scaffold Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Discovery of S1P agonists with a dihydronaphthalene scaffold. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.029



 前回紹介のように、S1P1作動薬では冬虫夏草からの抽出物として見出されたFTY-720をリードにより優れたリガンド探索を各社で検討している。
 第1報はノバルティスの例で、FTY-720は活性本体がリン酸FTY-720-Pである事から、化合物原体で活性を示すものとして、リン酸ミミック体の合成を指向した。(経口吸収性という点で望まれない置換基かもしれないが)リン酸、スルホン酸に加えて、カルボン酸、そしてヘテロ環アイソスターのテトラゾール、スルホニルヒダントインを検討した。合成はリン酸やスルホン酸はアルデヒド2に対してホーナー・エモンズで導入できる(Scheme 1)。アルデヒド2をピニックで酸化すればαアミノ酸タイプ7(Scheme 1)、アミノアルコール8をスルファミデート9とした後にシアノ化で増炭10、加水分解でβアミノ酸タイプ11(Scheme 2)、ホーナーエモンズでγアミノ酸タイプ6(Scheme 1)。テトラゾール14はカルボン酸5をシアノエチル化(12)、閉環(13)、脱シアノエチル化の3段階で合成(Scheme 3)。アルデヒド2から還元アミノ化でアミノ酸エステル15、スルファモイル化(16)、環化でスルホニルヒダントイン(17)を得ている。なお、サブタイプ選択性は低く活性は7-8乗オーダー、カルボン酸11でED50=3.3 mg / kgで薬効確認、それ以外は3 mg / kgで作用が見られなかった。
 第2報はバージニア大学からの報告で、FTY-720のエチレンリンカーを固定化、そしてリン酸化されないヒドロキシル基を除去したテンプレートに変換した。
 第3報はプラセシスの研究例で、FTY-720からの変換で創出したPPI-4667。テール部分のエーテル結合を変換、アミドをアイソスターのイミダゾールに、アルコールはリン酸化体を与えるプロドロッグ体ので活性本体の活性を確認し、ビボ試験で作用を確認した。
 第4報ではシンナミル誘導体1の中央スチレン部分の固定化、環サイズ検討、カルボン酸リンカーの検討(固定化)で活性と選択性を改善させた小野からの報告。
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