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グレリン作動薬:固相合成、フォーカス・ライブラリーから新規リガンド創出

Zhai W, Flynn N, Longhi DA, et al. Discovery and optimization of (R)-prolinol-derived agonists of the Growth Hormone Secretagogue receptor (GHSR). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(18):5083-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722770


BMSは、GPCRフォーカス・ライブラリーを利用したグレリン作動薬のリガンド探索も検討してきた。BMSでは固相反応を利用した3成分の試薬を利用して2級アミンGPCRフォーカスライブラリーを構築している。3種の置換基は、11×31×42 = 14322検体合成可能であり、純度検定の結果、11520化合物が合成された。このライブラリーからマイクロモルオーダーのグレリン作動薬が見いだされ、高速でSARを取得、一挙に活性をナノモルオーダーまで向上させた。GPCRのリガンド探索では、古くはソマトスタチン受容体のリガンド探索にもあるように、フォーカスライブラリーが有効な場合があり、BMSは積極的に活用する事で全く新規なグレリンのリガンドを見出した。改めて、そのライブラリーの重要性が認識できる。また、昨日分と合わせ、固相反応を使ったコンビケム的合成の有用性も理解できる。
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