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グレリン拮抗薬:Merck, AmgenはHTSから探索

Pasternak A, Goble SD, DeJesus RK, et al. Discovery and optimization of novel 4-[(aminocarbonyl)amino]-N-[4-(2-aminoethyl)phenyl]benzenesulfonamide ghrelin receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(21):6237-40.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19767208

Mihalic JT, Kim Y-J, Lizarzaburu M, et al. Discovery of a New Class of Ghrelin Receptor Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12000388


抗肥満、抗糖尿病作用の期待されるグレリン拮抗薬は、バイエルの研究者によってケミカルツールが見いだされ、実際にインビボでPOCが取得されている。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-373.html

メルクの研究者は、自前でPOCを取得する為のケミカルツール探索を報告している。HTSから見いだされた化合物1は強力な活性を示すも、分子量が大きく、元々β3で検討されいたテーマで、この活性を減弱させる必要があった。分子をフラグメンテーションした結果、アミン側鎖は重要で、アミンより先の置換基はなくてもグレリン活性は維持し、β3の活性を除去する事ができた。アミンの周辺置換基とウレア側鎖を最適化したが、見いだした化合物はhERG阻害は弱いものの経口吸収性は全くなかった。IP-SPA測定からこの化合物が逆作動薬である事が確認されている。

また、アムジェンでは新規な構造としてヒット化合物4を見出したが代謝安定性が低い。右側のベンジルピペリジンを180°反転させた13aで代謝安定性は改善した(Table 1)。次に左側のベンゼン環上置換基を探索し(Table 2)、さらに右側ピペリジン側鎖のベンジルを変換(Table 3)、見出したシクロプロピルメチルに絞って、最後に左側をジフルオロベンゼンに固定化して母核を変換し、経口吸収性に優れた33を見出した。
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