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芳香環4枚・6環性平面化合物でもPK良好

Hudkins RL, Becknell NC, Zulli AL, et al. Synthesis and Biological Profile of the pan-Vascular Endothelial Growth Factor Receptor/Tyrosine Kinase with Immunoglobulin and Epidermal Growth Factor-Like Homology Domains 2 (VEGF-R/TIE-2) Inhibitor 11-(2-Methylpropyl)-12,13-dihydro-2-methyl-8-(pyrimidi. Journal of medicinal chemistry. 2012;2.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22148921


VEGFR阻害薬6環性化合物5a(CEP-5214)はアルコール部分のプロドラッグ化した5b (CEP-7055)を開発化合物に選定した。さらにTIE-2活性を付与する事で、よりブロードな血管新生抑制を指向する。右側ベンゼン環をメチルピラゾールにした6でデュアル阻害作用を獲得したが、PKが不十分で高容量では毒性が出る。毒性の要因はカーバメートが代謝されてアニリンが生成する為と考え、カーバメートもしくはウレアの等価体としてヘテロ環に変換した。Table 1に示すSARを取得、TIE酵素とピラゾール側とアミン側で水素結合の形成を確認、見出された11bで低容量から薬効発現、PKを検証、ラットでBA44%、サルでBA93%、ラットでは10-30, 55, 100 mg / kgで55 mg / kgまで、サルでは100 mg / kgまで線形性を担保し、フェーズ1開発化合物CEP-11981とした。
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