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ターゲット・ドラッグ結合の速度論と熱力学の基本原理

Núñez S, Venhorst J, Kruse CG. Target–drug interactions: first principles and their application to drug discovery. Drug Discovery Today. 2011;00(00).
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1359644611002133


 このレビューでは、ターゲット・ドラッグ結合の速度論と熱力学の基本原理を紹介する。さらに、最近の文献で種々のMOAで熱力学と速度論を明らかにした文献のメタ解析を行った。そして、ビボでの薬効を最大化し、副作用を回避した臨床候補への最適化のためのベストプラクティスについて議論する。まず、速度論、熱力学の基本的な概念と計測法について説明する。種々の医薬品の結合乖離速度t1/2はTable 1に紹介。次に結合乖離速度の早いものと遅いものについて各論で紹介。続いて、エンタルピー・エントロピーの説明、ITCによる測定法、熱力学と速度論との関連を説明する。結論として、
・もはや、定常状態での測定値だけでリード最適化の優先順位付けと方針決定をするのは時代遅れ。
・結合乖離メカニズムを原子レベルで理解する事で、最適化にリバレッジを効かせる事が可能。
・構造生物学と計算によるモデリングを組み合わせた熱力学的、速度論的解析によって、ターゲット・ドラッグ結合を推進するメカニズムの解明を推進する。
・エンタルピー駆動型の化合物は、エントロピー駆動型に比べて、高活性、高選択的プロファイルになりうる。
・求められるタンパクへの結合時間は、MOAと関連する薬理作用によって異なる。メカニズムベースの毒性が懸念されない場合において、koff値が長くても許容される。
・速度論的解析とタンパクへのリガンド結合時間の解析は、ターゲットバリデーションの段階から開始し、探索段階を通して検証を続行すべきである。
・koff選択性が、オフターゲット由来の副作用を回避の指標になりうる。
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