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SARをカロリメトリー測定で熱力学的考察

Carron CP, Trujillo JI, Olson KL, et al. Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (HPGDS). ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;1(2):59-63.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml900025z

造血性プロスタグランジンDシンターゼ阻害薬は喘息治療薬として期待される。ファイザーのヒット化合物1からの最適化で、まず母核の胴体部分チアゾールの変換(Table 1)。チアゾールを反転させた化合物7で活性は減弱した。ピリジン6やピリミジン5で活性があった事から、窒素の位置が重要と推定された。しかし、意外にもチアゾールのないチオフェン4で活性が保存された。この驚きの結果はカロリメトリー測定でエントロピー駆動型阻害薬である事が判明して解釈する事ができた。ファイザーの導入しているカロリメトリーを使った研究手法は、今後報告予定、としている。ドラッグスペースに入るピリジン、ピリミジンの系統で細胞系活性が強くなったので、これを母核に、テイル部分を最適化、ピリミジン化合物8で活性が向上、細胞系で32 nMの活性を示す化合物8を見いだす。ヘッド部分の置換基探索、共結晶情報を得、ビボではラットと羊で作用を確認した。
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