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B-Raf阻害薬:結晶格子を崩して融点低下、溶解度向上

Wenglowsky S, Moreno D, Rudolph J, et al. Pyrazolopyridine inhibitors of B-RafV600E. Part 3: An increase in aqueous solubility via the disruption of crystal packing. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11017021


ジェネンテックは、プレキシコン/ロッシュの選択的B-Raf V600Eミュータント阻害薬PLX4032から、ヒンジバインダーを組み替えて新規な阻害薬を見出したが、

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-436.html


そのB-Raf阻害薬1,2は溶解度が低い。水溶性は主に脂溶性と結晶性によって決定づけられる。一連の化合物はClogPが1.43-1.86の狭い範囲だが、融点は173-261℃と幅ひろく、このケモタイプは結晶性に関連する融点の低い化合物で、溶解度は向上しうる事が推定された。化合物1のX線結晶構造解析から4枚の芳香環がhead to tailで4点水素結合し、分子間ではπスタックし、高い平面性によって結晶性が高まり、高い融点につながっている、と推定された。結晶格子を崩すような置換基導入、すなわちフッ素の一つを塩素に、メトキシ基の一つをシクロプロピル基にした6では、分子間水素結合を切断するように立体障害が機能し、融点は70℃以上低下し、溶解度は30倍以上向上した。
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