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B-Raf阻害薬:鍵は閉環、ネクサバールから第2世代へ

Ramurthy S, Subramanian S, Aikawa M, et al. Design and synthesis of orally bioavailable benzimidazoles as Raf kinase inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(22):7049-52.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18942827

Ramurthy S, Aikawa M, Amiri P, et al. Design and synthesis of 5,6-fused heterocyclic amides as Raf kinase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(11):3286-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004793

Ramurthy S, Costales A, Jansen JM, et al. Design and synthesis of 6,6-fused heterocyclic amides as raf kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101794X

Niculescu-Duvaz D, Gaulon C, Dijkstra HP, et al. Pyridoimidazolones as novel potent inhibitors of v-Raf murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF). Journal of medicinal chemistry. 2009;52(8):2255-64.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19323560

Ménard D, Niculescu-Duvaz I, Dijkstra HP, et al. Novel potent BRAF inhibitors: toward 1 nM compounds through optimization of the central phenyl ring. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(13):3881-91.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19473026

Smith AL, DeMorin FF, Paras NA, et al. Selective inhibitors of the mutant B-Raf pathway: discovery of a potent and orally bioavailable aminoisoquinoline. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(20):6189-92.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19764794



バイエルから発売されたRaf阻害薬BAY43-9006ソラフェニブ(ネクサバール)は、ミュータントB-Raf発現癌細胞には活性を示さない。ノバルティスの研究者らは、ソラフェニブ1のウレアを閉環させたベンズイミダゾールをデザインし、最適化を検討した。A環方向に環化させた化合物2は活性は弱いが、化合物3は1μM以下の活性を示した。さらなる周辺SAR取得によって、ナノモルオーダーの活性と細胞系でも活性を示し、溶解度の改善した化合物を見いだした。さらなる最適化によってフェーズ2開発中のRaf-265を見いだしている。第2報では、引き続きノバルティスの研究者が母核をベンズイミダゾール、オキサゾール、チアゾール変換と最適化した。第3報では、5-6縮合環を6-6縮合環に環拡大した。左側末端フェニル置換基を探索し(Table 1)、8ー9乗オーダーの活性を持つものを複数見出している。また、環拡大した6員環の窒素をシャッフルした化合物も検証している(Table 2)。
 第4報、第5報は、FBDDの雄、Astex社の報告で、ソラフェニブのヒンジバインダー・ニコチン酸アミド側に着眼しピリドイミダゾロンに閉環した化合物をデザインし、SARを取得した。これを革新的なフラグメントから出発し、見いだした化合物だとしている。続いて中央ベンゼン環の置換基最適化し、活性は細胞系で1nMに達し、ソラフェニブの10倍強力と報告している。
 第6報は、アムジェンからの報告で、ヒット化合物から最適化したリード化合物ベンズアミド2、3のアミド部分を芳香環で固定化してキノリン1に変換して最適化している。
 
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